單純皰疹病毒性腦炎患者和健康帶毒者是主要傳染源，主要通過密切接觸與性接觸傳播，亦可通過飛沫傳播。HSV首先在口腔和呼吸道或生殖器引起原發(fā)感染，機體迅速產生特異性免疫力而康復，但不能徹底消除病毒，病毒以潛伏狀態(tài)長期存在體內，而不引起臨床癥狀。

神經節(jié)中的神經細胞是病毒潛伏的主要場所，HSV-1主要潛伏在三叉神經節(jié)，HSV-2潛伏在骶神經節(jié)。當人體受到各種非特異性刺激使機體免疫力下降，潛伏的病毒再度活化，經三叉神經軸突進入腦內，引起顱內感染。

成人超過2/3的HSV-1腦炎是由再活化感染而引起，其余由原發(fā)感染引起。而HSV-2則大多數由原發(fā)感染引起。在人類大約90%HSE由HSV-1引起。僅10%由HSV-2所致，且HSV-2所引起的HSE主要發(fā)生在新生兒，是新生兒通過產道時被HSV-2感染所致。